【作者】孙博喻 张冰 林志健 金锐 周俊
【摘要】肠道菌群作为机体“第二基因组”，影响肥胖、糖尿病等代谢性疾病，有重要的病理生理意义。人为改变肠道菌群组分可能是治疗代谢性疾病的新途径。肠道菌群与代谢性疾病的相关性还有待进一步研究。
【关键词】肠道菌群；肥胖；糖尿病；代谢性疾病
doi：10.3969/j.issn.1006—6187.2014.07.023
肠道菌群与代谢性疾病的相关性已成为热点，但多集中在肥胖、糖尿病方面，其机制尚未明确。本文通过分析近年来肠道菌群与代谢性疾病方面的研究及进展，旨在为临床研究提供参考。
一、概述
1．组成：生活在人体肠道内的细菌为“肠道菌群”。其中一部分为长期寄居的微生物，在机体防御正常时无害，即“正常菌群”。正常菌群与宿主间，正常菌群、宿主与环境间，始终处于动态平衡，对宿主表现不致病。另一种为过路菌，是经口摄入并单纯经过胃肠道的细菌，由非致病性和潜在致病性细菌组成，若正常菌群发生紊乱，过路菌将大量繁殖从而引发疾病。
2．功能：肠道菌群的基因组信息总和为“肠道元基因组”，仅次于先天遗传基因组，为影响人体健康的人类“第二基因组”，是人体的“超级微生物体”。和人体基因组一起通过与环境条件的相互作用从而影响人体病理生理状态。肠道菌群作用包括（1）营养，可合成多种人体生长发育必需维生素，还可利用蛋白质残渣合成非必需氨基酸，参与糖、蛋白质代谢，亦可促进矿物元素吸收；（2）拮抗，可抑制和排斥过路菌群入侵；（3）免疫，可增强宿主黏膜反应，促进机体免疫系统发育成熟；（4）抗肿瘤，可抑制致癌物和辅致癌物形成，激活巨噬细菌；（5）抗衰老、排毒。肠道菌群失调可诱发慢性炎症，进而诱发取、脂肪肝和肥胖等代谢性疾病（图1）。
图1肠道菌群结构失调诱发慢性炎症
二、肠道菌群与代谢性疾病
肠道菌群不仅在消化、免疫和抗病方面起重要作用，还与非传染性代谢失调有关，尤其是可通过调节宿主脂肪吸收存储相关基因，影响后者能量平衡。肠道菌群可能是在膳食结构变化与人遗传体质的相互作用下导致代谢性疾病发生的重要环节。
1．肥胖：研究[3]采用实时荧光定量PCR方法通过微生物16SrRNA序列分析评估小鼠肠道菌群发现，高脂饮食可引起肠道菌群变化，但炎症发展与多食、肥胖有关。基于荧光原位杂交探针法检测富含脂肪饮食造模的幼鼠肠道菌群，乳酸杆菌／肠球菌、碱性磷酸酶量与体重增加、能源效率呈负相关，杆菌／普雷沃氏菌和碱性磷酸酶活性与体内脂肪呈正相关。Cani等[4]研究通过加入抗生素来改变遗传性肥胖小鼠的肠道菌群，可降低体重、改善糖耐量，提示肠道菌群可能是治疗代谢性疾病的新靶点。研究一胡将瘦小鼠和肥胖小鼠的盲肠微生物移植至无菌小鼠肠道内，携带肥胖小鼠体内微生物的无菌小鼠较携带瘦小鼠体内微生物的无菌小鼠从食物中吸取能量、脂肪量更多。研究[6]经过对肥胖人群和瘦人群的粪便样本连续监测1年肠道菌群16SrRNA序列分析发现，肥胖症有微生物成分，这些成分可能有潜在治疗作用。但肠道菌群与肥胖的相关性仍需进一步研究。
2．糖尿病：研究[7]使用益生元增加高脂饮食饲养的大鼠肠道中双歧杆菌发现，肠道菌群可对内毒素进行病理生理调节。研究[8]对正常组、高脂组、糖尿组和模型组小鼠粪便样本短链脂肪酸分析发现，糖尿病组粪便中乙酸、丙酸和正丁酸含量下降，D--孚L酸含量上升，提示肠道菌群紊乱。肠道菌群产生二次胆汁酸，是G蛋白偶联受体TGR5的主要配体，对TGR5刺激增强了GLP-1分泌，促进胰岛素分泌增加，降低胃排空。研究[9]发现，共生细菌可回应葡萄糖刺激肠上皮细胞分泌胰岛素，共生菌株被刺激分泌促胰岛素蛋白质GLP-1和胰十二指肠同源盒1，上皮细胞在工程菌和葡萄糖刺激下分泌胰岛素。研究[10]采用普通扩增方法分析维吾尔族T2DM患者与血糖正常者肠道菌群16SrDNA基因发现，血糖正常者条带较T2DM患者多2条，T2DM患者与血糖正常者经扩增后碱基序列也有所改变。采用16SrDNA-PCR-DGGE技术比较新疆维吾尔族和哈萨克民族糖耐量正常和T2DM人群肠道菌群结构发现，维吾尔族糖耐量正常和T2DM人群肠道菌群16SrDNA V3区DGGE图谱中分别出现1条优势带，采用16SrDNA荧光定量方法发现糖耐量正常和T2DM人群肠道菌群中目标细菌的量变差异，目标细菌数量变化与新疆维吾尔族、哈萨克族T2DM发生可能相关。研究[11]对36例T2DM和糖耐量正常者男性V4区16SrRNA分析发现，T2DM与肠道菌群的组成变化有关。另有研究[12]发现，糖尿病患者较糖耐量正常者肠道菌群比例发生变化，不同糖尿病病程患者肠道菌群变化比较差异无统计学意义，糖尿病患者肠道中双歧杆菌与其相对应的FPG呈负相关。
3．高血压：目前国内相关研究较少。研究[13]通过采用16SrDNA-PCR-DGGE技术比较哈萨克族血压正常和高血压人群肠道菌群中两菌属的结构差异，采用16SrDNA荧光定量PCR技术对两人群粪便标本中拟杆菌属和梭菌属进行定量分析发现，新疆哈萨克族高血压人群肠道梭菌属16SrDNAV3区DGGE图谱中出现1条优势带，确定为Unculturedbacterium clone nbwl009bolcl，血压正常和高血压人群肠道菌群中拟杆菌属、梭菌属数量的对数值比较差异有统计学意义，提示肠道菌群中拟杆菌属和／或梭菌属数量变化及细菌Uncultured bacterium clone nbwl009bolcl出现，可能影响新疆哈萨克族人群高血压发生发展。
4．高尿酸血症：目前国内相关研究较少。研究[14]收集正常者、冠心病患者和冠心病合并SUA增高者的临床资料及粪便，通过检测1 g粪便中细菌代谢的uA量及粪便本身含有的UA量，得出肠道是UA排泄的潜在通路，而肠道菌群是UA在肠道分解的主要场所之一。对于肠道菌群与高尿酸血症的相关性还有待进一步研究。
5．其他疾病：肠道菌群与其他疾病如非酒精性脂肪肝亦有潜在联系。研究[15]从正常饲养小鼠小肠远端取常规细菌移植至无菌小鼠体内发现。无菌小鼠体脂、肝脏脂肪均增加。
三、小结
肠道菌群在机体物质能量代谢中起重要作用，参与糖尿病、高血压、肥胖、高尿酸血症等MS发生。肠道菌群与其他代谢性疾病的相关性研究还有待进一步深入。探讨肠道菌群与代谢性疾病的病理生理基础具有良好的临床价值，为代谢性疾病治疗提供了新思路。
作者: 孙博喻 张冰 林志健 金锐 周俊
